Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
Composites based on metal organic frameworks and plasmonic nanoparticles: synthesis, characterization and applications
Autor
LELOUCHE , SORRAYA NAJMA KINZA
Director
HORCAJADA CORTES, PATRICIA
Codirector
BIGLIONE , CATALINA
Fecha de depósito
23-09-2025
Periodo de exposición pública
24 de septiembre a 7 de octubre de 2025
Fecha de defensa
Sin especificar
Programa
Ciencias
Mención internacional
No
Resumen
Las redes metal-orgánicas (MOFs por sus siglas en inglés metal organic frameworks) son una clase de materiales cristalinos compuestos de unidades inorgánicas (por ejemplo, átomos, clústeres, planos) coordinadas a ligandos policomplejantes orgánicos. Estos sólidos ofrecen propiedades únicas que los hacen atractivos para una amplia gama de aplicaciones. En primer lugar, son conocidos por su elevada y regular porosidad con importantes áreas superficiales y volúmenes de poro. Además, su versatilidad composicional permite modular sus propiedades mediante la selección específica de nodos metálicos y ligandos orgánicos. Finalmente, su amplia diversidad estructural (1D, 2D, 3D) puede también modificar sus propiedades fisicoquímicas, ofreciendo incluso una actividad terapéutica intrínseca.
Desde su descubrimiento en la década de los 90, las MOFs han atraído una gran atención tanto a nivel académico como industrial debido a su potencial en diversos campos, como el almacenamiento y separación de fluidos, la catálisis, la biomedicina o la remediación ambiental, entre otros.
Las MOFs representan una plataforma muy versátil en ciencia de materiales, permitiendo el desarrollo de materiales avanzados, con la posibilidad adicional de combinarse con otros materiales de interés, como las nanopartículas (NPs) plasmónicas. De hecho, los composites de MOF con NPs plasmónicas son materiales avanzados que integran las propiedades únicas de las MOFs con las de las NPs. Por un lado, poseen la naturaleza altamente porosa y ajustable de las MOFs y, por otro, muestran también las propiedades ópticas de las NPs plasmónicas (ej. oro, plata), capaces de generar resonancia de plasmones superficiales localizados (LPSR). Esta combinación permite el diseño de materiales con propiedades ópticas, químicas y físicas específicas, adaptadas a muy diversas aplicaciones tanto en el campo médico como en el medioambiental. La integración de NPs plasmónicas en MOFs se asocia con la absorción eficiente de luz y su conversión en calor, haciendo que a priori estos composites sean muy efectivos en terapia fototérmica (PTT), particularmente para el tratamiento del cáncer. Además, la naturaleza porosa de las MOFs es útil para encapsular medicamentos, mientras que el LPSR de las NPs plasmónicas podría desencadenar la liberación de medicamentos en sitios específicos gracias a un efecto de calentamiento localizado, mejorando la eficacia y precisión de los tratamientos. En este sentido, aunque se prevén grandes avances gracias al desarrollo de nuevos materiales en aplicaciones biomédicas y medioambientales, la investigación en este campo aún debe paliar diferentes limitaciones:
- los tratamientos antibacterianos se basan principalmente en antibióticos. Su uso excesivo e incontrolado representa no sólo el aumento de bacterias resistentes y la consecuente ineficacia del tratamiento, sino también una amenaza para el medioambiente.
- las terapias antitumorales presentan importantes efectos adversos asociados a la biodistribución incontrolada del agente terapéutico,
- la limitada estabilidad de los materiales en entornos biológicos constituye un considerable obstáculo a superar para su aplicación biomédica. Los materiales deben ser lo suficientemente estables para llegar al lugar de acción y allí, ejercer su efecto.
- los catalizadores actuales pueden tener un impacto negativo en el medioambiente y la biosfera.
El objetivo principal de esta tesis es la síntesis de nuevos MOFs y composites de MOFs utilizando diferentes métodos (es decir, síntesis de novo, in situ y reemplazo galvánico), para ofrecer respuesta a los problemas de salud que aquejan a la sociedad moderna, principalmente la terapia y la remediación medioambiental de compuestos tóxicos. Así, los objetivos específicos de la tesis pueden organizarse en:
• Desarrollo de nuevos MOFs bioactivos (Bio-MOFs) porosos constituidos por con ligandos intrínsecamente activos y iones metálicos, para lograr una actividad antimicrobiana;
-Caracterización de los Bio-MOFs mediante diferentes técnicas del estado sólido, con el fin de entender sus propiedades
-Evaluación de la estabilidad química y estructural bajo condiciones biológicas relevantes
-Confirmación de la actividad antimicrobiana
• Síntesis y caracterización de un nuevo nanocompuesto Au/AgNP@MOF cargado con fármacos para la terapia del cáncer;
-Optimización de la síntesis de NPs de metales mixtos dentro del MOF mediante reemplazo galvánico
-Caracterización del nanocompuesto Au/AgNP@MOF mediante diferentes técnicas, localizando las AuNPs dentro de la estructura
-Encapsulación y liberación de un fármaco antitumoral
-Evaluación de la estabilidad coloidal, estructural y química del material en condiciones biológicas relevantes
• Diseño de la funcionalización superficial con un biopolímero de MOFs biocompatibles y sus nanocomposites
-Funcionalización de superficie
-Caracterización de los materiales recubiertos de polímero mediante diferentes métodos
-Investigación del efecto del polímero en la bioestabilidad de los materiales
-Estudios de bioseguridad
• Diseño y síntesis mediante reducción in situ de AuNPs dentro de un nanoMOF altamente poroso y medioambientalmente compatible para la remediación ambiental
-Caracterización del nanocompuesto AuNP@MOF mediante diferentes técnicas, localizando las AuNPs dentro de la estructura
-Evaluación de la estabilidad del material bajo condiciones relevantes
-Confirmación de la actividad catalítica del material para la eliminación de compuestos tóxicos
En este sentido, esta tesis propone específicamente: i) MOFs con actividad antimicrobiana como alternativa a los antibióticos convencionales (Capítulo 3); ii) nanocompuestos plasmónicos como sistemas de liberación controlada de fármacos (Capítulo 4) para el terapia antitumoral con el fin de aumentar su eficacia y minimizar sus efectos adversos, iii) mejora de la estabilidad de los nano-trasportadores de fármacos mediante la funcionalización de su superficie externa (Capítulo 5); o iv) el uso de catalizadores biocompatibles basados en un composite de MOF/NP para remediación del agua (Capítulo 6), constituyen vías que valen la pena investigar.
En el Capítulo 3, se desarrollaron dos nuevas MOFs antimicrobianas basadas en metales divalentes (Zn, Cu) y un ligando (derivado de polifenileno vinileno) bioactivos. Los materiales se obtuvieron mediante síntesis solvotermal y se caracterizaron completamente mediante un amplio panel de técnicas del estado sólido (por ejemplo, difracción de rayos X (XRD), espectroscopía Infrarroja por transformada de Fourier (FTIR), espectroscopía UV-Vis, microscopía electrónica de barrido y de transmisión (SEM, TEM), microscopía óptica, dispersión dinámica de luz (DLS), potencial zeta, y análisis termogravimétrico (TGA), entre otras). Las estructuras sirvieron como sistemas de liberación de una combinación de agentes farmacológicamente activos (APIs; ligandos y cationes), como alternativa al tratamiento antibiótico tradicional. Los materiales obtenidos fueron eficaces tanto contra bacterias Gram-positivas como Gram-negativas, superando los efectos alcanzados por los componentes aislados.
Como alternativa a las MOFs intrínsecamente bioactivos y con el objetivo de obtener terapias antitumorales combinadas, el Capítulo 4 aborda la formación de nanocompuestos basados en NPs inorgánicas fotoactivas y MOFs. Utilizando un simple proceso en dos pasos, se introdujeron Au/AgNPs ópticamente activas en el tereftalato de titanio(IV) microporoso fotoactivo MIL-125-NH2. Inicialmente, se sintetizaron las AgNPs mediante fotoreducción utilizando una técnica previamente publicada. En segundo lugar, se formaron las NPs de metales mixtos Au/Ag en el interior de la estructura MIL-125-NH2 mediante una síntesis sostenible basada en el reemplazo galvánico, que aprovecha la diferencia de potencial entre Au y Ag. Las Au/AgNPs resultantes, monodispersas y de pequeño tamaño (3.5±0.9 nm), se distribuyeron uniformemente por todo el MOF, como se confirmó por microscopía electrónica de transmisión de alta resolución (HR-TEM). Además, se llevó a cabo una caracterización adicional del nanocompuesto (XRD, DLS, adsorción de N2, espectroscopía UV-Vis), resultando en propiedades mejoradas como son la aparición de una banda electrónica adicional, una mayor estabilidad en agua y propiedades fototérmicas. Finalmente, se encapsuló de forma eficaz el antitumoral doxorrubicina (16±2wt.%), demostrando biocompatibilidad in vitro: a la concentración terapéutica, la hemólisis observada fue menor que el umbral para tratamientos antitumorales.
Para mejorar la bio-estabilidad y bioseguridad de los materiales, se investigó la funcionalización superficial de las MOFs y sus nanocomposites en el Capítulo 5. Para ello, se seleccionaron el MIL-125-NH2 fotoactivo y su nanocomposite con Au/AgNPs, así como el aminotereftalato de hierro(III) microporoso MIL-88B-NH2, con una biocompatibilidad ya probada y una estructura flexible, capaz de adaptar su tamaño de poro al adsorbato (por ejemplo, fármacos) de manera reversible, lo que a priori puede ayudar a la liberación progresiva de fármacos. De hecho, también se sintetizaron y caracterizaron los nanocomposites basados en MIL-88B-NH2 y AuNPs (Capítulo 6), utilizando un proceso muy sencillo de impregnación y reducción química, muy reproducible y respetuoso con el medioambiente. El MIL-88B-NH2 de partida y su nanocomposite mostraron una estabilidad deficiente en medios biológicos, requiriendo de modificación post-sintética para considerar su aplicación biológica.
La funcionalización de la superficie se realizó con heparina, polisacárido económico y con eficacia ya demostrada en la protección del sistema inmune, lo que se asocia a una circulación más prolongada de los nanotransportadores en el torrente sanguíneo. Los materiales funcionalizados se caracterizaron mediante XRD, TGA, DLS, y potencial zeta, y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC; para evaluar la cinética de degradación mediante la cuantificación de la liberación del ligando orgánico en el medio). Ambas estructuras de MOF, MIL-125-NH2 y MIL-88B-NH2, se basan en el mismo enlace carboxilato, pero con diferentes metales (Ti vs. Fe). Se logró una funcionalización con heparina de ~15wt.% en ambos materiales, lo que sugiere que el proceso podría aplicarse a cualquier MOF basada en aminotereftalato. Los resultados demostraron que ambos materiales eran bioseguros, mejorando significativamente la bioestabilidad de MIL-88B-NH2 y AuNP/MIL-88B-NH2 tras la funcionalización (disminución de hasta el 30% de degradación). Por el contrario, en los materiales basados en MIL-125-NH2, el efecto de la heparina es menos pronunciado, con una disminución máxima de la degradación del 10%. Esto puede ser consecuencia también de la mayor estabilidad de los materiales de partida. Para aclarar el efecto de la heparina, se debería estudiar la degradación durante períodos más largos.
Finalmente, también se evaluó el nanocomposite AuNP/MIL-88B-NH2 como catalizador en la reacción de reducción de nitroareno (NO2 reducido a NH2). Los compuestos nitroareno presentan un grave riesgo para la salud y el medioambiente, con una toxicidad probada (genotoxicidad, carcinogenicidad) y gran persistencia en el medioambiente. Los nitroarenos se liberan al medioambiente desde efluentes industriales, y deshechos agrícolas o urbanos, constituyendo su descontaminación del agua un medio importante para proteger el medioambiente y la salud. Primeramente, se analizó el nanocomposite AuNP/MIL-88B-NH2 utilizando diferentes técnicas (XRD, FTIR, UV-Vis...). Tras lo cual, se evaluó como catalizador en la reducción de nitroarenos nocivos, demostrando una excelente efectividad y selectividad (mediante cromatografía de gases espectrometría de masas, GC-MS). Los materiales alcanzaron una conversión superior al 99% en tan solo 30 minutos con una alta selectividad. Otros grupos susceptibles a la reducción no se vieron afectados (como etóxido o halógenos). El catalizador basado en el composite se cicló cinco veces, manteniendo su actividad. Además, se analizó el impacto ambiental del proceso catalítico utilizando métricas de la química verde, mostrando una mejora en comparación con otros catalizadores.
Las síntesis discutidas en esta tesis abordan ciertas deficiencias del estado actual del arte, a saber, en cuanto al impacto ambiental y su reproducibilidad. Remarcar que las síntesis presentadas en esta tesis se realizaron minimizando los desechos y el uso de reactivos tóxicos (para reducir el impacto ambiental) y confirmando su reproducibilidad (problema frecuente en la síntesis de nuevos materiales). Además, se confirmó el interés las MOFs y sus nanocomposites en diversas aplicaciones de relevancia socioeconómica (salud y medioambiente).
Cabe destacar que, del análisis de los datos obtenidos en esta investigación, pudieron obtenerse las siguientes conclusiones:
- Se demostró que moléculas dendriméricas (tipo polifenilvinileno) pueden formar MOFs porosas a base de cationes divalentes (aunque su elevada inestabilidad limita su interés).
- Las nuevas MOFs (IEF-23 e IEF-24), basadas en el tricarboxilato antimicrobiano polifenilvinileno y los cationes Zn2+ o Cu2+, presentaron una actividad bacteriana significativa, siendo poco probable que induzcan resistencia bacteriana debido a su composición híbrida.
- El material MIL-125-NH2 estable y fotoactivo demostró ser un sistema óptimo para la síntesis in situ de NPs metálicas.
- Se sintetizaron con éxito nanopartículas de Au/Ag de pequeña dimensión (~3 nm) en el interior del material MIL-125-NH2 mediante un método simple y sostenible de reemplazo galvánico.
- MIL-125-NH2 y sus nanocomposites actuaron como nanotransportadores eficaces de fármacos antitumorales (doxorrubicina), demostrando una elevada estabilidad en medios biológicos durante al menos 24 horas.
- La funcionalización con heparina permitió modificar de forma biocompatible, robusta y fácil la superficie de las MOFs, mejorando su estabilidad en medios biológicos.
- Los materiales basados en MIL-88B-NH2 y MIL-125-NH2 son bio-seguros a concentraciones terapéuticas, como lo demostraron los ensayos de citotoxicidad y hemólisis.
- El material flexible y biocompatible MIL-88B-NH2 demostró ser una estructura adecuada para la inmovilización de pequeñas nanopartículas Au (~3 nm), utilizando un método eficaz y reproducible de reducción química en dos pasos.
- El AuNP/MIL-88B-NH2 demostró ser un catalizador muy eficiente para la reducción de nitroarenos, presentando alta selectividad y rendimiento de conversión.
- El catalizador AuNP/MIL-88B-NH2 puede considerarse un catalizador sostenible, como se demuestra utilizando métricas semicuantitativas y cuantitativas de la química verde
