Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
Diseño y desarrollo de nuevos agentes multidiana con acción activadora de la proteína fosfatasa 2A y antagonistas del receptor purinérgico P2X7 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Autor
BRAVO SALAZAR, ROBINSON ISAAC
Director
RÍOS SALGADO, CRISTÓBAL DE LOS
Codirector
EGEA MAIQUEZ, FRANCISCO JAVIER
Fecha de depósito
23-06-2026
Periodo de exposición pública
24 de junio a 7 de julio de 2026
Fecha de defensa
Sin especificar
Programa
Ciencias de la Salud
Mención internacional
No
Resumen
Antecedentes:
El fármaco multidiana ITH12657 ha demostrado un destacado perfil neuroprotector en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer, al actuar frente a procesos clave como la hiperfosforilación de la proteína tau mediante la recuperación de la actividad de PP2A, el estrés oxidativo, la sobrecarga de Ca2+ y la excitotoxicidad. Sin embargo, su elevada susceptibilidad a medios ácidos compromete de forma significativa su estabilidad química, biodisponibilidad y actividad biológica, lo que limita su viabilidad como fármaco de administración oral debido a su degradación en el entorno gástrico.
Objetivos:
El objetivo principal de esta Tesis Doctoral fue optimizar el compuesto cabeza de serie ITH12657 mediante dos estrategias complementarias: (i) la modificación química orientada al diseño de nuevos derivados multidiana con mayor estabilidad en condiciones ácidas y capacidad para modular dianas relevantes en la neurodegeneración, y (ii) el desarrollo de una formulación galénica capaz de proteger el fármaco y permitir su liberación controlada tras la administración oral.
Metodología:
Para ello, se diseñaron y sintetizaron nuevos derivados de ITH12657 mediante la incorporación de grupos arilsulfonados en estructuras indólicas y azaindólicas. Estos grupos funcionales poseen un interés farmacológico reconocido, pues se encuentran en estudios previos de nuestro grupo de investigación describiendo familias de compuestos con capacidad para antagonizar el receptor purinérgico P2X7, implicado en la señalización inflamatoria crónica asociada al daño neuronal, el cual es considerado una nueva alternativa terapéutica para evitar la exacerbación y el progreso de la lesión neuronal en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos obtenidos fueron evaluados mediante ensayos farmacológicos in vitro en modelos de neurodegeneración, estrés oxidativo y neuroinflamación, así como mediante estudios in silico de propiedades fisicoquímicas y de predicción de permeabilidad de la barrera hematoencefálica y ensayos PAMPA (del inglés, parallel artifical membrane permeability assay). Adicionalmente, se realizaron estudios computacionales de acoplamiento y dinámica molecular para analizar la interacción de los ligandos con PP2A. Paralelamente, se desarrollaron sistemas galénicos basados en nanoarcillas (Laponita® XLG) y matrices biopoliméricas con el fin de proteger el fármaco frente a la degradación ácida y modular su cinética de liberación. Además, de crear nuevas plataformas de administración oral de fármacos especialmente susceptibles a medios ácidos.
Resultados:
Los resultados obtenidos muestran que los nuevos derivados presentan una mejora significativa de sus propiedades fisicoquímicas y de su estabilidad frente a condiciones ácidas, manteniendo o incrementando su actividad neuroprotectora en los modelos estudiados. Destaca especialmente el compuesto 10, que exhibe un marcado perfil multidiana con una inhibición significativa del receptor purinérgico P2X7. Por otro lado, los sistemas galénicos desarrollados demostraron ser eficaces en la protección del compuesto ITH12657 y poseer perfiles controlados de liberación durante el tracto gastrointestinal simulado, lo cual permite la obtención de plataformas innovadoras para la administración oral, incluyendo formulaciones en forma de tabletas orodispersables.
Conclusiones:
En conjunto, esta Tesis Doctoral demuestra que la optimización química de ITH12657 y el desarrollo de formulaciones galénicas avanzadas constituyen estrategias viables y complementarias para mejorar la administración oral de fármacos neuroprotectores sensibles a la degradación ácida. Los resultados obtenidos respaldan el potencial terapéutico de la nueva familia de compuestos derivados y aportan nuevas aproximaciones para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ampliando las posibilidades de desarrollo de terapias orales más eficaces y seguras.
