Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
Effectiveness of tACS on Improving the Cognitive Components of Flexible Attention and Working Memory in Adults with Long COVID
Autor
POUR MOHAMMADI , SOMAYEH
Director
PELÁEZ CORDEIRO, IRENE JULIA
Codirector
MERCADO ROMERO, FRANCISCO
Fecha de depósito
27-01-2026
Periodo de exposición pública
28 de enero a 11 de febrero de 2026
Fecha de defensa
Sin especificar
Programa
Ciencias de la Salud
Mención internacional
No
Resumen
COVID persistente o Long COVID, denominado clínicamente como secuelas post-agudas de la infección por SARS-CoV-2 (PASC, por sus siglas en inglés) por el Instituto Nacional de Salud, abarca un conjunto heterogéneo de síntomas persistentes —físicos, neurológicos y psicológicos— que se prolongan más de cuatro semanas después de la infección aguda y afectan aproximadamente al 10–30% de los sobrevivientes, independientemente de la gravedad inicial de la enfermedad. Las investigaciones internacionales coinciden en que una proporción considerable de las personas que superan la fase aguda desarrollan síntomas persistentes que configuran un nuevo desafío de salud pública, cuya magnitud exige una caracterización clínica rigurosa y estrategias de seguimiento sostenido. Este cuadro, reconocido por los Institutos Nacionales de Salud como PASC, engloba manifestaciones multisistémicas que afectan el funcionamiento físico, cognitivo y emocional, incluso en individuos que cursaron infecciones iniciales leves y no requirieron hospitalización. Entre estas manifestaciones, el Neuro–Long COVID se refiere al fenotipo cognitivo debilitante caracterizado por dificultades atencionales y de memoria de trabajo —a menudo descritas como “niebla mental”— acompañado de fatiga crónica, dolor y desregulación del estado de ánimo. Esta tesis doctoral investiga de manera sistemática la naturaleza, los predictores y el tratamiento neuromodulador de las alteraciones cognitivas en el Neuro–Long COVID a través de tres estudios revisados por pares y un estudio actualmente en proceso de revisión, todos realizados en Irán entre enero de 2021 y octubre de 2025.
El primer estudio (Artículo de Investigación, Publicado, 2024) tuvo como objetivo desarrollar y validar un instrumento de cribado para la alteración cognitiva post-COVID. Realizado entre enero y septiembre de 2023, incluyó N = 454 adultos con infección previa confirmada por SARS-CoV-2 y síntomas auto informados de Long COVID (criterios de inclusión: ≥4 semanas tras la fase aguda; exclusión: trastornos neurológicos o psiquiátricos preexistentes). El diseño de tres fases comprendió: (1) la generación de ítems mediante revisión bibliográfica y juicio de expertos; (2) la evaluación de la validez de contenido por 12 especialistas utilizando el CVR de Lawshe; y (3) la validación estructural mediante análisis factorial exploratorio (AFE) y confirmatorio (AFC) con submuestras divididas aleatoriamente. El AFE reveló una estructura bidimensional —Memoria de Trabajo (7 ítems) y Atención (7 ítems)— que explicó el 40.38% de la varianza total, mientras que el AFC confirmó un ajuste excelente del modelo (χ²(73) = 204.40, RMSEA = 0.06, SRMR = 0.05, CFI = 0.93, TLI = 0.92). La consistencia interna mostró valores robustos (α = 0.81 para Memoria de Trabajo; α = 0.80 para Atención) y la fiabilidad test–retest (ICC = 0.89) indicó una estabilidad temporal elevada. Además, la amplitud y diversidad sociodemográfica de la muestra reforzaron la solidez del modelo bifactorial, evidenciando que ambas dimensiones representan dominios diferenciados pero interrelacionados del deterioro cognitivo post-COVID. La significación estadística de todas las cargas factoriales y la consistencia de los índices de ajuste respaldan la aplicabilidad clínica y poblacional de la escala. En conjunto, el instrumento resultante —la Escala de Alteración Cognitiva Post-COVID (PCCIS), de 14 ítems con formato Likert de 5 puntos— constituye una de las primeras herramientas bifactoriales validadas psicométricamente para la evaluación subjetiva de alteraciones cognitivas en Long COVID y un recurso para el cribado temprano y el seguimiento longitudinal de estos déficits.
El segundo estudio (Artículo Descriptivo de Datos, Publicado, 2025), conjunto de datos publicado bajo licencia CC BY 4.0 en OSF) proporcionó un recurso de acceso abierto que documenta de manera sistemática los perfiles sintomáticos a ≥6 meses tras la infección. Los datos se recopilaron en línea mediante Porsline entre noviembre y diciembre de 2023, utilizando muestreo por conveniencia en la comunidad y redes sociales. Se generaron dos conjuntos de datos complementarios: Neuro–Long COVID-212 (N = 212; edad media = 39.7 años, DE = 10.5; 67.9% mujeres), que incluyó información demográfica, siete indicadores binarios de quejas neurocognitivas y los 14 ítems de la PCCIS; y Neuro–Long COVID-210 (N = 210), que incorporó 22 síntomas físicos y neurológicos junto con variables del historial de infección. El control de calidad incluyó eliminación de duplicados, comprobaciones de coherencia y un manejo transparente de los datos faltantes (<3% por variable). El análisis de prevalencia mostró como quejas neurocognitivas más frecuentes la dificultad para retener nueva información (57.8%) y la dificultad para concentrarse (52.1%), seguidas de pensamiento enlentecido, confusión, desorientación, olvidos cotidianos y problemas en la toma de decisiones. En el dominio físico–neurológico, los síntomas más comunes fueron fatiga severa tras actividad leve (23.2%), fatiga crónica (22.7%), dolor persistente, cefalea, mareos, dolor abdominal, dificultad respiratoria, trastornos del sueño, dolor crónico, y en menor frecuencia convulsiones, además de alteraciones olfatorias y gustativas (anosmia/ageusia), para las cuales se registraron también duración y gravedad. Esta caracterización simultánea de manifestaciones cognitivas, somáticas y neurosensoriales permite delinear un panorama clínico comprensivo del Long COVID en su fase crónica. Ambos conjuntos de datos se acompañaron de un diccionario exhaustivo de variables y cuatro scripts de Python anotados —para análisis de clústeres, análisis de redes, regresión y modelos de mediación/moderación—, lo que garantiza reproducibilidad completa y facilita estudios secundarios y comparativos sobre la interacción entre síntomas físicos y quejas neurocognitivas en el Long COVID.
El tercer estudio (Artículo de Investigación, Publicado, 2025), realizado entre noviembre y diciembre de 2023, examinó de manera exhaustiva las asociaciones entre las quejas neurocognitivas y un conjunto amplio de factores demográficos y clínicos utilizando la cohorte Neuro–Long COVID-212 (N = 212). Se aplicó regresión múltiple jerárquica tomando como variable dependiente la puntuación total de la PCCIS, con el fin de estimar el peso relativo de predictores conceptualmente relevantes. El Paso 1 (edad, género) explicó el 3% de la varianza; el Paso 2, que incorporó nivel educativo y número de infecciones, añadió un 4%; y el Paso 3, que integró el número total de síntomas físicos persistentes, contribuyó un 7% adicional, alcanzándose un modelo final de R² = 0.14, F(6,205) = 5.56, p < 0.001. Los coeficientes estandarizados revelaron que el número de síntomas físicos (β = 0.19, p < 0.01) y el nivel educativo (β = −0.18, p < 0.01) fueron los únicos predictores significativos del total de quejas cognitivas, subrayando que la carga somática y la reserva cognitiva constituyen mecanismos centrales para comprender el deterioro cognitivo subjetivo en el Long COVID. Los análisis complementarios reforzaron este patrón: las mujeres reportaron mayor dificultad para retener nueva información (t(210) = 2.41, p < 0.05), mientras que los adultos jóvenes (<35 años) mostraron más confusión y dificultades para la toma de decisiones (F(2,209) = 4.18, p < 0.05). Este gradiente etario y de género coincide con estudios neuropsicológicos y neuroimagenológicos recientes que describen perfiles diferenciados de vulnerabilidad cognitiva post-COVID. Asimismo, la ausencia de efectos significativos del número de infecciones o de la duración de la disfunción olfatoria/gustativa respalda la hipótesis de que no todos los marcadores clínicos agudos se traducen en déficits cognitivos crónicos, y que la sintomatología persistente —especialmente la fatiga, disnea y cefalea— explica mejor la variabilidad interindividual en las quejas cognitivas. En conjunto, los hallazgos posicionan a la carga física como principal factor de riesgo modificable y al nivel educativo como un indicador robusto de reserva cognitiva, ofreciendo una interpretación integradora del Neuro–Long COVID y apoyando la necesidad de modelos biopsicosociales que contemplen tanto los síntomas sistémicos como los recursos individuales.
El cuarto estudio (Artículo de Investigación, en revisión, 2025), un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con simulación, evaluó rigurosamente la eficacia de la estimulación transcraneal de corriente alterna (tACS) en frecuencias theta–alfa aplicada bilateralmente sobre la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL) como una intervención neuromoduladora orientada a restaurar el funcionamiento ejecutivo en individuos con Neuro–Long COVID. Setenta participantes (edad media = 41.2 años; 64% mujeres) fueron asignados aleatoriamente a condiciones activa o sham y completaron ocho sesiones de estimulación en dos semanas, utilizando un protocolo secuencial (6 Hz → 10 Hz) diseñado para modular de forma complementaria los procesos de control inhibitorio, estabilidad atencional y mantenimiento de la memoria de trabajo. El diseño metodológico siguió estrictos estándares clínicos, incluyendo enmascaramiento doble, verificación de la integridad del cegamiento, control de covariables basales mediante MANCOVA y análisis detallado de supuestos estadísticos, lo que aporta una elevada robustez interna al estudio. El análisis MANCOVA reveló un efecto significativo de la condición de estimulación sobre el conjunto de medidas cognitivas (Λ = 0.42, F(4,61) = 20.97, p < 0.001), lo que indica que la tACS produjo un impacto global sobre el procesamiento ejecutivo más allá de mejoras aisladas. Los análisis univariados mostraron que el grupo activo presentó mayor exactitud y tiempos de reacción más rápidos en Stroop incongruente (η² = 0.216), índices reducidos de interferencia y una mejora sustancial en la actualización de la memoria de trabajo en la tarea 2-Back (η² = 0.108–0.186). Estas mejoras fueron particularmente marcadas en condiciones de alta demanda cognitiva, lo que sugiere un aumento de la eficiencia en redes frontoparietales encargadas de la coordinación ejecutiva y del control atencional. Asimismo, el patrón de resultados —incremento simultáneo de la precisión y la velocidad sin comprometer la tasa de errores— apunta a una optimización del procesamiento y no simplemente a un trade-off velocidad–exactitud. Desde una perspectiva neurofisiológica, los hallazgos respaldan la hipótesis de que la estimulación secuencial theta–alfa favorece la realineación de ritmos oscilatorios alterados en el Neuro–Long COVID, restaurando parcialmente la sincronía funcional entre nodos prefrontales involucrados en la regulación ejecutiva. Este mecanismo es coherente con la literatura reciente que vincula el deterioro cognitivo post-COVID con disfunciones en la sincronización de redes de control, más que con daño estructural irreversible. El protocolo demostró ser seguro y bien tolerado, sin efectos adversos reportados, y se presenta como una intervención prometedora basada en mecanismos para la rehabilitación cognitiva dirigida en poblaciones post-COVID.
No obstante, el estudio presenta limitaciones importantes que deben considerarse al interpretar los resultados. En primer lugar, la muestra fue relativamente pequeña (N = 70), lo que, aunque adecuado para detectar efectos medianos a grandes, limita la generalización de los hallazgos a poblaciones más amplias y diversas. En segundo lugar, el seguimiento se restringió al periodo inmediatamente posterior a la intervención, por lo que no se evaluó la durabilidad de los efectos cognitivos a medio o largo plazo. En tercer lugar, el estudio no incluyó medidas neurofisiológicas directas (por ejemplo, EEG o análisis de conectividad), lo que impidió corroborar de manera objetiva los mecanismos oscilatorios propuestos. Finalmente, la intervención se centró únicamente en la CPFDL bilateral, por lo que no es posible determinar hasta qué punto otras regiones de la red ejecutiva podrían modular los resultados. Estas limitaciones subrayan la necesidad de ensayos clínicos más amplios, con seguimiento prolongado y biomarcadores neurofisiológicos que permitan afinar la comprensión mecanicista de los efectos de la tACS en el Neuro–Long COVID.
En conjunto, esta tesis ofrece una contribución integral al estudio del Neuro–Long COVID mediante cuatro aportaciones complementarias. En primer lugar, se desarrolló y validó la PCCIS, un instrumento de cribado de 14 ítems con estructura bifactorial y elevada fiabilidad, que constituye una herramienta sensible para detectar alteraciones subjetivas de memoria y atención en contextos clínicos y poblacionales. En segundo lugar, se generaron dos conjuntos de datos abiertos (N = 212/210) que documentan de manera detallada la prevalencia y el perfil sintomático del Long COVID ≥6 meses después de la infección, proporcionando un recurso único para análisis secundarios, comparativos y transculturales. En tercer lugar, se estableció un modelo predictivo que mostró que la carga de síntomas físicos y un nivel educativo bajo explican conjuntamente el 14% de la variabilidad en las quejas cognitivas, subrayando el papel de factores modificables y de la reserva cognitiva en la vulnerabilidad post-COVID. Finalmente, se obtuvo evidencia preliminar procedente de un ensayo clínico aleatorizado que demostró que la tACS theta–alfa aplicada sobre la CPFDL mejora significativamente la atención y la memoria de trabajo, probablemente mediante la modulación de la sincronía oscilatoria en redes frontoparietales.
En síntesis, estos hallazgos refuerzan la interpretación de que los déficits cognitivos asociados al Neuro–Long COVID reflejan disfunciones de red potencialmente reversibles —más que secuelas neuroestructurales permanentes— y que una estrategia clínica multidisciplinaria basada en tres pilares (cribado con PCCIS, estratificación del riesgo y neuromodulación dirigida) puede resultar eficaz para su evaluación y manejo. No obstante, estas conclusiones deben considerarse a la luz de varias limitaciones que atraviesan los cuatro estudios: la dependencia de medidas de autoinforme y muestreos no probabilísticos; la ausencia de biomarcadores neurofisiológicos o neuroimagenológicos que permitan validar los mecanismos propuestos; tamaños muestrales moderados que pueden restringir la generalización; y la falta de seguimientos longitudinales prolongados que permitan evaluar la estabilidad de los efectos. A pesar de estas limitaciones, el conjunto de investigaciones aporta una base sólida para futuros trabajos que integren medidas objetivas, muestrarios más amplios y diseños longitudinales orientados a comprender y tratar de manera más precisa las secuelas cognitivas del Long COVID.
