Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
Nuevas estrategias en la síntesis de nanopartículas mesoporosas de sílice para la liberación controlada de fármacos en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
Autor
ONRUBIA MÁRQUEZ, MÓNICA
Director
MARTÍN RENGEL, ANTONIO EULOGIO
Codirector
MORALES PÉREZ, MARÍA VICTORIA
Fecha de depósito
29-09-2026
Periodo de exposición pública
30 de septiembre a 14 de octubre de 2026
Fecha de defensa
Sin especificar
Programa
Tecnologías industriales, Química, Ambiental, Energética, Electrónica, Mecánica, y de los materiales
Mención internacional
Solicitada
Resumen
Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de afecciones caracterizadas por la atrofia progresiva e irreversible de las células del sistema nervioso central, lo que provoca una pérdida gradual de autonomía y un importante deterioro de la calidad de vida de quienes las padecen. Los tratamientos disponibles hasta la fecha sólo consiguen aliviar la sintomatología clínica, sin lograr de detener la progresión de la enfermedad. Las enfermedades neurodegenerativas suponen un problema de especial relevancia en sociedades con un envejecimiento poblacional creciente. Entre las enfermedades neurodegenerativas que presentan mayor prevalencia se encuentran la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se calcula que 43 millones de personas en el mundo padecen Alzheimer y otras demencias, y al menos 6 millones de personas viven con la enfermedad de Parkinson y se estima que en las próximas décadas el número de personas afectadas por estas enfermedades aumentará de forma exponencial debido al incremento en la esperanza de vida.
El Plan de Acción Mundial sobre la Respuesta de Salud Pública a la Demencia, publicado en 2017 por la Organización Mundial de la Salud, advierte sobre el impacto del aumento previsto en la incidencia de estas enfermedades y urge a las instituciones públicas a implementar medidas concretas para mitigar sus consecuencias. De no adoptarse estrategias efectivas a largo plazo, este incremento podría llegar a comprometer la sostenibilidad de los sistemas de salud pública. Este Plan de Acción se desarrolla en consonancia con la Agenda 2030 y se enmarca específicamente en los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS), en particular en el ODS 3, centrado en la salud y el bienestar.
Las enfermedades neurodegenerativas son crónicas e incurables. La enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson presentan diferente sintomatología, sin embargo, comparten determinados mecanismos patológicos que desencadenan en la muerte neuronal. Entre estos mecanismos se encuentran la agregación anormal de proteínas, la presencia elevada de especies reactivas de oxígeno en el cerebro, la desregulación de los metales en el sistema nervioso y una respuesta inflamatoria crónica que contribuye al proceso degenerativo. Actualmente, las terapias farmacológicas no impiden la progresión de este tipo de enfermedades. En lo referente a la enfermedad de Alzheimer los fármacos disponibles se suelen dividir en dos grupos: inhibidores de la acetilcolinesterasa y agonistas del receptor N-metil-D-aspartato. La eficacia farmacológica de estos se basa en la regulación de neurotransmisores fundamentales para el buen funcionamiento del cerebro, en concreto, la regulación de la acetilcolina y del glutamato, respectivamente. La eficacia de estos tratamientos es moderada. Por su parte, en la enfermedad de Parkinson el tratamiento más empleado es la L-dopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina). Este fármaco es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y restaurar los niveles normales de dopamina, lo que provoca una mejora de los síntomas de la enfermedad. La biodisponibilidad de la L-dopa está altamente limitada por su bajo tiempo de vida medio. Además, el uso crónico de este fármaco acaba desembocando en la aparición de efectos secundarios indeseados.
De este modo, estimular la actividad científica e investigadora orientada al desarrollo de nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad y la exploración de nuevas dianas terapéuticas, constituye una de las principales estrategias contempladas para reducir el impacto de las enfermedades neurodegenerativas y mejorar la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus cuidadores.
En este contexto la nanomedicina ofrece nuevas soluciones para el desarrollo de nuevos tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas. En concreto, las nanopartículas mesoporosas de sílice (MSNs) presentan especial interés en esta tesis doctoral, cuyo objetivo principal es el uso de estos soportes como sistemas de liberación de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Las MSNs consisten en una red amorfa de siloxanos y una estructura de poros ordenados, con tamaños comprendidos entre 2 y 50 nm. Su alta capacidad de carga, debido a que presentan una elevada área superficial unido a la amplia gama de posibilidades que ofrece la reactividad de los grupos silanoles en su superficie para modular sus características, ha hecho que despierten un notable interés para su uso como nanovehículos de fármacos. Además, presentan otras propiedades especialmente ventajosas, como una mayor estabilidad en comparación con otros nanomateriales, como los liposomas, y una buena biocompatibilidad.
Asimismo, propiedades tales como la forma, el tamaño, la carga superficial y la mesoestructura de las MSNs pueden ser moduladas para cumplir las especificaciones de diseño de la aplicación. La optimización de factores como el pH, la temperatura, la velocidad de agitación y el tiempo de síntesis puede ser determinante para la obtención de MSNs con propiedades idóneas para ser utilizadas como sistemas de liberación de fármacos. Esto es especialmente importante en el diseño de nanopartículas destinadas al sistema nervioso central, ya que el principal factor limitante de la entrada de agentes terapéuticos al cerebro es la barrera hematoencefálica. Tanto es así que se estima que el 98% de los fármacos considerados moléculas pequeñas llegan en concentraciones subterapéuticas al cerebro. Por lo tanto, en el caso de las NPs, obtener un material con las propiedades óptimas que consigan atravesar la BHE será aún más importante. Para MSNs, se ha demostrado que la optimización de tamaño es un factor crítico para que el material alcance la diana terapéutica.
Otro factor clave que debe abordar el diseño de MSNs destinadas al tratamiento de enfermedades neurodegerativas es la obtención de un perfil prolongado y sostenido el tiempo para la liberación del agente terapéutico. Muchas de las moléculas potencialmente activas para el tratamiento de estas enfermedades fallan en su evaluación clínica debido a que presentan una baja disolución acuosa, lo que da como resultado una baja biodisponibilidad en el organismo. Por otra parte, el efecto terapéutico de moléculas altamente hidrofílicas se ve gravemente limitado ya que presenta baja solubilidad en las distintas barreras biológicas. Este es el caso de dos de las moléculas que se han empleado en la presente tesis doctoral como modelos de moléculas potencialmente activas en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y que presentan problemas debido a su baja biodisponibilidad: la curcumina y la deferoxamina (DFO).
El proceso de encapsulación tradicional de fármacos en MSNs más empleado suele consistir en adsorber el fármaco poniendo en contacto las MSNs con la porosidad disponible en contacto con una disolución concentrada del fármaco. La eficacia de este método consiste en gran medida en que se establezcan interacciones favorables entre el fármaco y el material. En muchos de los casos, la débil interacción entre la matriz silícea y el fármaco resulta en una liberación prematura del fármaco. Por este motivo, se ha investigado la funcionalización de la superficie de las MSNs como estrategia para reforzar la interacción entre el fármaco y el nanovehículo, reduciendo así el riesgo de liberación prematura. En esta línea, se han desarrollado nuevos materiales silíceos capaces de incorporar funcionalidades orgánicas que incrementan la afinidad por las moléculas terapéuticas. Entre ellos destacan los materiales organosilíceos periódicos mesoporosos (Periodic Mesoporous Organosilicas, PMOs), constituidos íntegramente por unidades organosilíceas. Estas características permiten ajustar las propiedades de la matriz y mejorar la interacción con los fármacos encapsulados.
Nuestro grupo de investigación se dedica al desarrollo de nuevas estrategias para la encapsulación de fármacos en MSNs. En este contexto, se han desarrollado dos nuevas estrategias con el objetivo de solventar algunas de las limitaciones mencionadas: la síntesis de MSNs a partir de agentes de estructura con actividad farmacológica inherente (por sus siglas en inglés DSDAs) y la síntesis de lo que se denominan mesoporous organosilica drugs (MODs), que consiste en la incorporación de un organosilano derivado del fármaco dentro de la red de siloxanos. El objetivo de la presente tesis doctoral es emplear estos dos métodos para el diseño y la síntesis de MSNs con propiedades óptimas para ser empleadas como sistema de liberación de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
En el capítulo 1 de resultados y discusión de la presente tesis doctoral se presenta la síntesis de MSNs a partir de un DSDA derivado de la DFO. Para ello, en un primer paso, se investiga la síntesis de distintos derivados de la DFO que puedan actuar como agentes directores de estructura en la síntesis de MSNs. Empleando uno de ellos, DFO-C12 (la amida derivada de DFO y una cadena hidrocarbonada con 12 carbonos) se han sintetizado DFO@MSNs. Para la optimización de este material y que cumpla las especificaciones óptimas para ser empleado como sistema de liberación de fármacos, se ha evaluado el efecto en la síntesis del tiempo de envejecimiento, la concentración del DSDA y la temperatura. La disminución de la temperatura en la síntesis ha resultado en una disminución efectiva del tamaño DFO@MSNs, llegando a obtener MSNs ultrapequeñas, de 20 nm de diámetro. Por el contrario, el aumento de temperatura produce DFO@MSNs de mayor tamaño. Estos resultados evidencian que la temperatura de síntesis constituye un parámetro eficaz para controlar el tamaño final de las nanopartículas. La aproximación de encapsulación DSDA logra, además, una mayor capacidad de carga respecto a las MSNs de referencia en las que se ha encapsulado DFO mediante un procedimiento convencional de adsorción (10,1% vs 6,9% de DFO). DFO-C12, al funcionar como agente director de estructura, produce MSNs con los poros completamente llenos del fármaco. Esto da como resultado un perfil de liberación completamente distinto de las MSNs empleadas como referencia; donde éstas últimas liberan casi el 75% de su contenido en menos de 24 h, para DFO@MSNs se observa un perfil de liberación sostenido y prolongado en el tiempo, liberando solamente el 20% de DFO en las primeras 24 h y un 60% del contenido total al final del experimento de liberación (390 h). Asimismo, en este capítulo se realiza la evaluación biológica in vitro de las DFO@MSNs optimizadas, demostrando que tanto el derivado, DFO-C12 como DFO@MSNs pueden capturar iones Fe(III) de los alrededores, conservando la capacidad quelante de la molécula. Además, ambas formulaciones inhibieron de forma eficaz la formación in vitro de agregados de tipo amiloide inducida por metales durante el tiempo del experimento (144 h). Finalmente, se evaluó el coeficiente de permeabilidad aparente de los derivados sintetizados y de las MSNs optimizadas en un modelo in vitro de barrera hematoencefálica. La incorporación de una cadena hidrocarbonada aumentó la permeabilidad de los derivados de DFO sintetizados, mientras que, en el caso de las MSNs la reducción del tamaño favoreció su paso a través del modelo de barrera hematoencefálica.
En el capítulo 2, se ha empleado la L-dopa para la síntesis de MSNs con propiedades antiparkinsonianas. Con este objetivo, se han sintetizado cuatro derivados de la L-dopa incorporando cadenas hidrocarbonadas distintas, con un número variable de carbonos (C10 y C18) y dos moléculas que podrían aportar valor terapéutico a la formulación final (acido docosahexaenoico, DHA y ácido retinoico, RA): L-dopa-C10, L-dopa-C18, L-dopa-DHA y L-dopa-RA. De los derivados sintetizados, L-dopa-RA fue descartado para ser empleado como agente director de estructura debido a que no se obtuvo un valor de concentración micelar crítica para este derivado. Empleando los DSDAs L-dopa-C10, L-dopa-C18 y L-dopa-DHA se ha evaluado de forma sistemática la influencia que tiene en la síntesis de L-dopa@MSNs el tiempo de envejecimiento, el volumen de síntesis o la temperatura de síntesis. En los ensayos de liberación in vitro, L-dopa@MSNs demostraron un perfil distintivo comparado con las MSNs usadas como referencia en las que se había encapsulado L-dopa mediante un método convencional. Las MSNs de referencia liberaron un 65% de L-dopa en las primeras 8 h del ensayo y llegando a un plateau de liberación a las 24 h. Por el contrario, L-dopa@MSNs presentaron un perfil de liberación prolongado en el tiempo, no habiendo alcanzado en el caso de L-dopa-C18@MSN-1 y L-dopa-C18@MSN-3 el plateau de liberación al final del experimento (344 h). Tras la caracterización de los materiales, se ha seleccionado L-dopa-C18@MSN-3 para continuar con los ensayos in vitro ya que presenta las propiedades óptimas para ser empleada como sistema de liberación de fármacos: presenta una capacidad de carga significativamente superior (22% de L-dopa) respecto al resto de MSNs sintetizadas, además, presentan un tamaño óptimo (140 ± 40 nm), homogéneo y monodisperso. Los ensayos de viabilidad in vitro demostraron que tanto esta formulación y el DSDA L-dopa-C18 presentan buena biocompatibilidad. Además, L-dopa-C18 presenta un coeficiente de permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica superior respecto al fármaco de partida. Para determinar el potencial de L-dopa@MSNs en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se ha empleado el modelo murino 6-OHDA. Este modelo consiste en inyectar de manera intracraneal y unilateral la neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en un área del cerebro del ratón similar a la que se atrofia en la enfermedad de Parkinson. Este modelo se caracteriza por la aparición de un comportamiento motor estereotipado consistente en rotaciones espontáneas que se producen en el mismo sentido en el que se ha causado la lesión. El efecto antiparkinsoniano de L-dopa@MSNs se evaluó mediante la cuantificación del comportamiento rotacional de las ratonas durante 24 días. L-dopa-C18@MSN-3 demostró reducir significativamente el porcentaje de rotaciones máximas en el día 2 y el día 10 después de administrar una sola dosis del tratamiento, lo que indica que el nanovehículo mantiene la liberación de concentraciones terapéuticas de L-dopa durante un periodo prolongado en el experimento.
En el capítulo 3 se ha sintetizado un material multifuncional compuesto por dos moléculas con demostrada actividad para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: la L-dopa y la curcumina. Para sintetizar este material se ha empleado L-dopa-C18 como DSDA. Para la incorporación del segundo principio activo, se ha sintetizado un bis-organosilano derivado de la curcumina con el objetivo de incorporar el principio activo en forma de silsesquioxano formando la pared del material. Mediante esta estrategia se obtiene un material que incorpora los dos fármacos en una sola etapa de síntesis, evitando así procesos post-sintéticos de carga del fármaco. Empleando esta nueva estrategia, se han sintetizado tres materiales denominados CurcuDopa@MOD-8, CurcuDopa@MOD-16 y CurcuDopa@MOD-24, incrementando el contenido de bis-organosilano añadido en la síntesis. En los ensayos in vitro para la determinación de la viabilidad celular, el bis-organosilano presenta una buena compatibilidad que no muestra diferencias significativas respecto a su precursor, la curcumina. La encapsulación del principio activo en CurcuDopa@MOD-24, produce una reducción de viabilidad menor comparado con la administración del principio activo libre. Además, CurcuDopa@MOD-24 redujo de forma significativa la producción de óxido nítrico en un ensayo de inflamación inducida en células del sistema inmune. Este resultado implica que las MSNs sintetizadas a partir del bis-organosilano de curcumina, liberan efectivamente el compuesto activo, conservando las propiedades antiinflamatorias del compuesto precursor.
