Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
MOF-based nanocomposites for combined imaging and therapy
Autor
PICCHI , DARINA FRANCESCA
Director
HORCAJADA CORTES, PATRICIA
Codirector
PELAZ GARCÍA, BEATRIZ
Fecha de depósito
26-05-2026
Periodo de exposición pública
27 de mayo a 9 de junio de 2026
Fecha de defensa
Sin especificar
Programa
Ciencias
Mención internacional
Solicitada
Resumen
En el campo de la investigación biomédica, en constante evolución, la convergencia entre la nanotecnología y la medicina ha experimentado un notable crecimiento, impulsando la búsqueda de plataformas multifuncionales capaces de superar las limitaciones actuales en el tratamiento de enfermedades, la administración de fármacos y el diagnóstico. Entre las estrategias destacadas en esta búsqueda, los Polímeros de Coordinación Porosos o Redes Metal-Orgánicas %28MOFs, por sus siglas en inglés Metal-Organic Frameworks%29 han emergido como una nueva clase de materiales híbridos cristalinos y porosos compuestos por iones o clústeres metálicos y ligandos policomplejantes orgánicos, con propiedades estructurales y químicas muy versátibles. La modularidad intrínseca de los MOFs permite la variación sistemática tanto de los nodos inorgánicos como de los ligandos orgánicos, posibilitando un ajuste preciso de la porosidad, la química superficial y la bioestabilidad del material. Estas características han consolidado a los MOFs como plataformas prometedoras para sistemas avanzados de liberación de fármacos, especialmente en su forma nanométrica %28nanoMOFs%29, donde las propiedades dependientes del tamaño de partícula resultan clave para modular las interacciones in vivo. Además, su química modular permite un control preciso de la funcionalidad a nivel molecular, aspecto particularmente ventajoso en aplicaciones biomédicas.
Entre los objetivos más ambiciosos, destaca el diseño de nanosistemas multifuncionales capaces de combinar terapia y diagnóstico, respondiendo a estímulos biológicos o externos, y pudiendo ser personalizados según las características moleculares y celulares específicas de cada individuo. Esta adaptabilidad de los nanoMOFs permite la incorporación racional dentro de una misma plataforma de funcionalidades relacionadas con imagen, terapia dirigida y/o respuesta a estímulos específicos. Esta estrategia integrada, denominada teragnosis, no solo es un objetivo conceptual, sino también un requisito esencial para lograr una medicina personalizada. Esto es posible asociando agentes capaces de diagnosticar, monitorizar y tratar de manera simultánea en un solo nanomaterial. Además, desencadenando estas acciones mediante mecanismos selectivos únicamente en el lugar de acción, se pretende minimizar los efectos secundarios y maximizar la eficacia terapéutica, abordando una de las principales limitaciones de la quimioterapia convencional.
Esta tesis doctoral explora el diseño, síntesis y aplicación biomédica de nanocompuestos derivados de MOFs a escala nanométrica %28nanoMOFs%29 para la teragnosis del cáncer. Se ha desarrollado en el contexto del proyecto europeo Innovative Training Network H2020-MSCA-ITN-2019 ref. 860942 “Heating Triggered Drug Release from Nanometric Inorganic – Metal-Organic Framework Composites,” %28HeatNMof%29. Esta investigación pretende avanzar la frontera de los nanoMOFs con respuesta magnética y fotodinámica desde una perspectiva interdisciplinar, combinando química de coordinación, nanotecnología, ciencia de materiales e ingeniería biomédica.
La sección introductoria de esta tesis %28Capítulo 1%29 proporciona una visión completa y estructurada de los conceptos fundamentales que sustentan este trabajo. Comienza con una introducción general a los MOFs, incluyendo sus características estructurales y las metodologías sintéticas más relevantes, incluyendo métodos solvotermales por calentamiento convencional o asistido por microondas, electroquímicos, mecanoquímicos y sonoquímicos. Estos métodos se comparan críticamente en términos de su impacto en el tamaño de partícula, cristalinidad, escalabilidad e idoneidad para aplicaciones biomédicas. El capítulo también aborda las propiedades fisicoquímicas clave de los MOFs y su amplio rango de aplicaciones, con una sección dedicada a las bioaplicaciones y a los requisitos específicos de los sistemas MOFs y nanoMOFs en entornos biológicos. Asimismo, se revisan arquitecturas avanzadas de MOFs y estrategias de funcionalización superficial, para mejorar su estabilidad, biocompatibilidad y biodistribución. Después, se incluye una sección dedicada a los nanocompuestos basados en MOFs que incorporan componentes funcionales adicionales, incluyendo sistemas con nanopartículas magnéticas %28MNPs%29, proporcionando la base conceptual para el trabajo experimental desarrollado en los siguientes capítulos. Finalmente, se describen en detalle las estructuras de los MOFs investigados en esta tesis %28SU-101, SU-102, %28Hf%29PCN-222, %28Hf%29PCN-224 y MIL-100%28Fe%29%29, estableciendo una conexión clara entre la literatura y los materiales seleccionados para este estudio. Este marco introductorio sustenta la definición de los objetivos de investigación presentados en el Capítulo 2 y contextualiza los desarrollos experimentales posteriores.
El objetivo principal de este trabajo se centra en la síntesis y evaluación biológica de sistemas basados en nanoMOFs capaces de responder a estímulos externos. Con este propósito, se seleccionaron cuatro MOFs estructural y funcionalmente diferentes como soporte de estas plataformas multifuncionales: %28i%29 SU-101, un bioMOF de elagato de Bi%28III%29 microporoso, biocompatible e intrínsecamente bioactivo; %28ii%29 SU-102, un elagato de Zr%28IV%29 con mayor tamaño de poro, diseñado para mejorar la encapsulación y co-encapsulación de fármacos para multiterapia; y %28iii%29 dos MOFs basados en Hf%28IV%29 y porfirina tetracarboxilato, %28Hf%29PCN-222 y %28Hf%29PCN-224, con estructuras que combinan el potencial radioterapéutico del hafnio %28elemento de elevado número atómico%29 con la fotoactividad de las porfirinas, ideales para la terapia fotodinámica %28Photodinamic Therapy, PDT%29 y potenciar la radioterapia.
La primera parte de esta investigación, presentada en el Capítulo 3, abordó la síntesis y caracterización de un nuevo nanocompuesto basado en el elagato de Bi%28III%29, el MNP@SU-101. En este sistema, se integraron MNPs ultrapequeñas en la matriz del SU-101 mediante una ruta de síntesis in situ, diseñada para preservar la integridad de la estructura a la vez que introduce la funcionalidad magnética. La caracterización estructural confirmó que la cristalinidad y la porosidad del MOF se mantienen tras la incorporación de las nanopartículas. Además, las MNPs proporcionaron funcionalidad magnética al nanocomposite, la cual se aprovechó para liberar fármacos de forma controlada mediante magnetismo, o como terapias complementarias %28hipertermia magnética y terapia mecánicamente inducida%29. Los ensayos in vitro con células de cáncer pancreático %28MiaPaCa-2%29 confirmaron que MNP@SU-101 funciona como un nanotransportador multifuncional, capaz de encapsular un fluoróforo modelo %28Furazán%29 y liberarlo de forma controlada bajo exposición a campos magnéticos alternantes %28AMF%29 y rotatorios %28RMF%29. De manera destacable, aún en ausencia de carga farmacológica, la exposición a RMF y AMF produce una actividad antitumoral significativa, derivada de efectos magnetomecánicos y térmicos, respectivamente. Además, estudios de relaxometría magnética demostraron el interés del nanocomposite como agente de contraste en imagen por resonancia magnética %28IRM%29, posicionando así el composite MNP@SU-101 como una nanoplataforma teragnóstica muy prometedora.
A partir de estos hallazgos, el Capítulo 4 presenta una formulación más sofisticada, Hep@MNP@SU-102, incorporando las MNPs en el MOF SU-102, y modificando superficialmente el nanocomposite MNP@SU-102 con heparina, un polisacárido bioactivo reconocido por sus propiedades anticoagulantes y su capacidad para mejorar la biocompatibilidad, el tiempo de circulación y la biodistribución. Más allá de su actividad biológica, la heparina se seleccionó por su capacidad para mejorar la estabilidad coloidal y reducir las interacciones inespecíficas en medios biológicos, parámetros críticos para aplicaciones in vivo. La elección del SU-102, con mayor tamaño de microporo %28%7E12 Å%29, facilitó la accesibilidad y co-encapsulación de múltiples de fármacos en su porosidad. El nanocomposite funcionalizado con heparina se evaluó tanto para administración simple como combinada de fármacos, encapsulando múltiples agentes antineoplásicos, como el 5-fluorouracilo %285-FU%29, la doxorrubicina %28Doxo%29 y el oxaliplatino %28OxPt%29. Cabe destacar que la coencapsulación de múltiples fármacos dentro de un único nanotransportador se investigó como una estrategia para explotar efectos terapéuticos sinérgicos, los cuales son difíciles de alcanzar mediante las vías convencionales de administración de un solo fármaco. Estudios de coencapsulación y liberación confirmaron la capacidad de Hep@MNP@SU-102 como sistema de administración de multifármacos con una posible liberación controlada y activada magnéticamente gracias a las MNPs. Además, la evaluación biológica in vitro frente a células MiaPaCa-2 demostró que el nanocompuesto presenta actividad citotóxica, particularmente cuando está cargado con agentes quimioterapéuticos; en este contexto, los nanocompuestos Hep@MNP@SU-102 y MNP@SU-102 cargados con fármacos exhibieron una actividad terapéutica significativa. A su vez, experimentos de IRM confirmaron la capacidad en diagnóstico del nanocompuesto, lo que abre perspectivas interesantes para una terapia oncológica multifármaco monitorizada por técnicas de imagen.
Ampliando el enfoque desde sistemas con respuesta magnética hacia aquellos con respuesta fotodinámica y radiativa, el Capítulo 5 abordó el estudio de dos MOFs basados en Hf con porfirina %28%28Hf%29PCN-222 y %28Hf%29PCN-224%29 para multiterapia, incluyendo quimioterapia, PDT y radioterapia. Aprovechando el alto Z del hafnio para la atenuación de rayos X y las propiedades fotofísicas de las porfirinas, se investigó el posible efecto sinérgico de estos nanoMOFs para la administración de fármacos, la generación de especies reactivas de oxígeno %28ROS%29 bajo activación lumínica %28PDT%29 y la potenciación de la radioterapia. Estos MOFs se sintetizaron mediante procedimientos asistidos por microondas, lo que permitió controlar el tamaño de nanopartícula %28inferior a 200 nm%29, siendo compatible con su administración intravenosa. De hecho, lograr tamaños de partícula inferiores a 200 nm resulta particularmente relevante para aplicaciones biomédicas, ya que puede influir en su tiempo de circulación y biodistribución y así, su toxicidad y eficiencia. Los nanomateriales obtenidos mostraron estabilidad coloidal, elevada porosidad y una gran capacidad de encapsulación, particularmente para OxPt y gemcitabina monofosfato %28GMP%29, dos agentes quimioterapéuticos de relevancia. La incorporación de ligandos porfirínicos permite la generación de ROS tras irradiación lumínica, un mecanismo clave en la terapia fotodinámica. Investigaciones fotofísicas confirmaron una alta producción de ROS bajo irradiación lumínica, demostrando su eficacia en PDT, mientras que el contenido de hafnio debería proporcionar un beneficio adicional, dotando al material de utilidad potencial en radioterapia y en imagen por tomografía computarizada %28CT%29. La combinación de estas funcionalidades dentro de una única plataforma representa un enfoque multimodal, aunque la optimización de cada componente sigue siendo un desafío. El capítulo concluye proponiendo estrategias de funcionalización %28por ejemplo, recubrimientos con membranas%29 para mejorar la acumulación en tumor, aumentando la eficacia y minimizando la toxicidad sistémica.
Sobre la base de los resultados obtenidos en los capítulos experimentales, este trabajo también lleva a cabo una evaluación crítica de los sistemas investigados dentro del contexto más amplio de la literatura científica actual, con el doble objeto de validar los enfoques propuestos e identificar sus implicaciones metodológicas. En lugar de limitarse a demostraciones de prueba de concepto, la estrategia adoptada a lo largo de esta tesis tiene como objetivo establecer un marco sólido para futuras investigaciones en el campo de los sistemas multifuncionales basados en nanoMOFs. En esta perspectiva, se presta especial atención a dos aspectos interconectados: %28i%29 el desarrollo y la evaluación sistemática de nanocompuestos MNP@MOF, y %28ii%29 la integración de la encapsulación de fármacos y las funcionalidades terapéuticas tanto en sistemas MNP@MOF como en MOFs porfirínicos basados en hafnio %28Hf-PCNs%29.
Un elemento clave de este análisis reside en la selección deliberada de SU-101 y SU-102 como sistemas modelo, lo que representa un alejamiento de los MOFs más ampliamente estudiados en biomedicina, como son el ZIF-8, las estructuras tipo MIL o los materiales tipo UiO. Si bien estos sistemas de referencia ofrecen ventajas bien establecidas en términos de estabilidad, porosidad y accesibilidad sintética, su extensa investigación previa también limita su novedad. En contraste, SU-101 y SU-102 introducen distintas composiciones químicas, basadas en estructuras de ellagato de Bi%28III%29 y Zr%28IV%29, e incorporan ligandos de origen biológico con potencial bioactividad intrínseca. Esta elección permite explorar relaciones estructura-propiedad aún poco estudiadas, particularmente en el contexto de la incorporación de nanopartículas y el comportamiento frente a estímulos externos. El análisis comparativo realizado en esta tesis pone de manifiesto cómo las diferencias en la porosidad, la naturaleza del nodo metálico y la estabilidad química, estructural y coloidal de la red influyen tanto en la incorporación de MNPs como en el rendimiento funcional posterior de los nanocompuestos.
Desde un punto de vista sintético, la estrategia de coprecipitación in situ adoptada para la incorporación de MNPs representa una contribución metodológica clave, especialmente en lo que respecta al control de la nucleación de nanopartículas, la distribución de tamaño y su localización espacial dentro de la red porosa. Por lo tanto, los resultados de este trabajo subrayan la necesidad de una comprensión sistemática y cuantitativa de la formación de nanopartículas en entornos confinados, tanto para este como para otros nanocompuestos magnéticos. En este sentido, futuros estudios deberían combinar la optimización experimental con enfoques de modelización computacional, con el fin de dilucidar los factores termodinámicos y cinéticos que gobiernan la nucleación y el crecimiento de nanopartículas en las interfaces de los MOFs. Los conjuntos de datos experimentales generados en esta tesis pueden servir como una referencia útil para el desarrollo y validación de dichos modelos.
En paralelo, la integración de funcionalidades terapéuticas dentro de estos nanocompuestos pone de manifiesto consideraciones adicionales de diseño, en particular la necesidad de presentar una porosidad suficiente para la encapsulación de fármacos. En conjunto, el análisis crítico presentado en esta tesis apoya la idea de que los nanocompuestos basados en MOFs deben considerarse sistemas modulares y adaptables, cuyas propiedades finales dependen de la delicada interacción entre las características estructurales, las condiciones sintéticas y los componentes funcionales.
En conclusión, esta tesis ofrece una visión integradora y prospectiva de la nanomedicina teragnóstica, basada en materiales novedosos %28MOFs%29, enfoques sintéticos innovadores y un avance del conocimiento funcional que guiarán el desarrollo de nanomedicinas de nueva generación sensibles a estímulos. Si bien los resultados demuestran la viabilidad de integrar múltiples funcionalidades dentro de una única plataforma, se requiere un trabajo adicional significativo para optimizar estos sistemas y evaluar su rendimiento en modelos biológicos más complejos. Estos hallazgos contribuyen al esfuerzo más amplio por desarrollar nanomateriales capaces de ofrecer estrategias terapéuticas más precisas y controladas en oncología.
