Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
Descifrando el papel del tejido adiposo en la generación de resistencias terapéuticas en melanoma.
Autor
JOCILES ORTEGA, MIGUEL
Director
GARCÍA MARTÍNEZ, JOSÉ MANUEL
Codirector
CHOCARRO CALVO, ANA
Fecha de depósito
23-06-2026
Periodo de exposición pública
24 de junio a 7 de julio de 2026
Fecha de defensa
Sin especificar
Programa
Ciencias de la Salud
Mención internacional
No
Resumen
El melanoma es un tumor altamente plástico y heterogéneo, capaz de alternar entre estados fenotípicos que determinan su invasividad y su respuesta a los tratamientos. El tejido adiposo ha emergido como un regulador clave de esta plasticidad, aportando lípidos y señales que influyen en la identidad tumoral. Sin embargo, aún se desconoce cómo estas señales modulan los distintos fenotipos celulares del melanoma y cómo los lípidos liberados por los adipocitos favorecen la transición hacia estados más invasivos y promueven la resistencia a inhibidores de BRAF (iBRAF). Para abordar esto hemos estudiado: (I) la interacción melanoma-adipocito y la capacidad del tumor para remodelar el tejido adiposo, (II) los mecanismos de captación lipídica específicos de cada fenotipo, (III) la activación de vías de señalización inducidas por ácidos grasos, y (IV) el impacto del entorno lipídico sobre la respuesta inicial y la resistencia adquirida a iBRAF.
Nuestros resultados demuestran que la remodelación del tejido adiposo es estrictamente dependiente del fenotipo tumoral: solo los estados indiferenciados inducen lipólisis en explantes de tejido adiposo, liberando ácidos grasos que el melanoma utiliza posteriormente. La captación lipídica también es fenotipo‑específica; mientras que los estados diferenciados dependen de transportadores FATP, los fenotipos indiferenciados emplean mecanismos alternativos mediados por caveolas y caveolina‑1 (CAV1). Además, hemos identificado un nuevo eje AXL-SRC-CAV1, activado por ácidos grasos insaturados como el ácido oleico, que promueve la translocación nuclear de la β‑catenina y desencadena un programa pro‑invasivo restringido a los estados indiferenciados. Paralelamente, observamos que la presencia de lípidos reduce la sensibilidad inicial a iBRAF y favorece la aparición de estados tempranos de tolerancia caracterizados por la pérdida de MITF y la activación de AXL y CAV1.
Finalmente, mostramos que la disponibilidad lipídica durante el tratamiento con iBRAF determina trayectorias fenotípicas divergentes. En presencia de lípidos, la resistencia adquirida progresa hacia estados indiferenciados, invasivos y metabólicamente flexibles, con mayor capacidad para utilizar distintos combustibles y almacenar glucógeno. En ausencia de lípidos, la resistencia sigue rutas más rígidas, predominantemente glucolíticas y menos invasivas. En conjunto, estos resultados revelan que los lípidos del microambiente no solo modulan el comportamiento tumoral, sino que actúan como fuerzas evolutivas que moldean la resistencia terapéutica.
En conjunto, esta tesis demuestra que los lípidos del microambiente actúan como reguladores clave de la plasticidad del melanoma, favoreciendo estados indiferenciados más invasivos e impulsando tanto la tolerancia temprana como la resistencia a iBRAF. La activación del eje AXL-SRC-CAV1 emerge como mediador central de esta señalización lipídico‑dependiente, conectando metabolismo, identidad celular y comportamiento tumoral. Estos hallazgos subrayan la importancia de incorporar el microambiente metabólico en el diseño de terapias más eficaces y abren nuevas oportunidades para intervenir en la comunicación entre el tejido adiposo y el melanoma.
