Tesis doctorales de la Escuela Internacional de Doctorado de la URJC desde el curso 2024/25
Valor del PSA inicial para predecir el diagnóstico y la muerte por cáncer de próstata. Resultados a largo plazo.
Autor
GARCÍA-CANO FERNÁNDEZ, ALBA MARÍA
Director
LUJAN GALAN, MARCOS
Codirector
PÁEZ BORDA, ÁLVARO
Fecha de depósito
06-05-2025
Periodo de exposición pública
6 a 20 de mayo de 2025
Fecha de defensa
Sin especificar
Modalidad
Presencial
Programa
Ciencias de la Salud
Mención internacional
No
Resumen
INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata (CP) es una enfermedad con una incidencia elevada, y mortalidad notable a nivel mundial, lo que condiciona que deba ser considerada un problema de salud importante.
El cribado del CP se define como la maniobra (habitualmente dirigida desde autoridades sanitarias hacia la población de varones asintomáticos) de someter a pruebas diagnósticas (generalmente la determinación de antígeno prostático específico (PSA) sérico) con el objeto de reducir la mortalidad por dicha enfermedad. Sin embargo, existe controversia con respecto a la eficacia del mismo:
o La fiabilidad de la prueba de PSA es limitada. Tiene una especifidad poco aceptable (notable tasa de falsos positivos, lo que lleva a biopsias innecesarias); y hasta un 15% de los varones con CP tienen niveles normales de PSA (falsos negativos), por lo que algunos cánceres no son diagnosticados.
o La historia natural del CP es muy variable. Hay tumores agresivos que necesitan tratamiento, pero hay muchos otros de crecimiento lento que nunca causarán síntomas ni comprometerán la vida (sobrediagnóstico). Por ello, aunque el cribado ha demostrado que puede reducir la probabilidad de morir por CP, el precio a pagar es que muchos pacientes recibirían tratamiento agresivo innecesariamente (sobrediagnóstico y sobretratamiento).
Algunos estudios han sugerido que una determinación de PSA en varones jóvenes, puede predecir el riesgo posterior de desarrollo de CP:
o Loeb et al. en 2006 mostraron que para un nivel basal de PSA entre la mediana (0,7 ng/mL para los hombres de 40 a 49 años y de 0,9 ng/mL para los hombres de 50 a 59 años) y 2,5 ng/mL se asoció con un riesgo 14,6 y 7,6 veces mayor de CP en los hombres de 40 a 49 y 50 a 59 años, respectivamente.
o Lilja et al. apuntaron en 2011 la fuerte asociación entre la determinación de PSA a la edad de 50 años o antes y el posterior diagnóstico de CP (p<0,0005; AUC 0,719), así como para el desarrollo de CP avanzado (AUC 0,75). Determinaron un riesgo de desarrollo de CP del 1-5% en aquellos varones con nivel de PSA (medido entre 44-50 años) <0.5 ng/mL; el cuál ascendía a 8-15% para PSA 0,75-1,25 ng/ml; y a >20% en aquellos con PSA > 1,50 ng/ml.
Así, el uso del PSA inicial para estratificar el riesgo de desarrollo posterior de CP permitiría aumentar o disminuir la frecuencia de las pruebas según el riesgo potencial. De esta forma, también se podría mejorar la relación entre los beneficios y los daños del cribado.
Precisamente, el estudio del PSA basal como potencial factor pronóstico en el riesgo de padecer CP, y su posible impacto sobre la mortalidad es la finalidad de la presente Tesis Doctoral.
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
HIPÓTESIS CONCEPTUAL
El valor del PSA basal ajustado a rango de edad tiene valor pronóstico para el desarrollo de cáncer de próstata a lo largo del seguimiento, así como para el diagnóstico de cáncer de próstata clínicamente relevante, metastásico (CPmtx), o para predecir el fallecimiento por la enfermedad.
HIPÓTESIS OPERATIVA
El presentar un PSA basal superior a 2,0 ng/mL se relaciona con una probabilidad de desarrollar CP de al menos de un 20% tras 20 años de seguimiento. Además, con un PSA basal por encima de 2,0 ng/mL existe una mayor probabilidad para presentar CPcr o CPmtx, así como muerte por la enfermedad tras dicho seguimiento.
OBJETIVO PRINCIPAL
Determinar la capacidad de una determinación de PSA basal o inicial para predecir la probabilidad de desarrollar un CP a lo largo de la vida, en función de la edad al inicio del seguimiento.
OBJETIVOS SECUNDARIOS
Determinar la capacidad de una determinación de PSA basal o inicial para predecir la probabilidad de desarrollar a lo largo de la vida, en función de la edad al inicio del seguimiento:
o Cáncer de próstata clínicamente relevante.
o Cáncer de próstata metastásico.
o Muerte por cáncer de próstata.
MATERIALES Y MÉTODO
Estudio retrospectivo, tomando la población reclutada en el brazo cribado de la sección española del estudio ERSPC. Se tomaron 2415 varones, con edades comprendidas entre los 45 y 70 años, quiénes fueron sometidos a determinación de PSA sérico. Según el protocolo del ERSPC, se indicó la biopsia prostática con PSA >=3ng/mL. Aunque se discontinuaron las rondas de PSA a partir de Octubre de 2005, se realizó seguimiento de la cohorte mencionada para el registro de nuevos cánceres diagnosticados y sus características, así como la mortalidad (fecha y causas) mediante convenio anual con el INE, según la información que consta en el certificado de defunción.
El seguimiento se realizó en el periodo comprendido desde el inicio de la participación española en el ERSPC (09/02/1996) hasta el 30/07/2023.
Variables:
• Fecha nacimiento
• Nivel PSA basal (nivel de PSA al inicio del estudio)
• Fecha determinación de PSA
• Fecha eventos:
o Detección de cáncer de próstata
o Detección de cáncer de próstata clínicamente relevante (CPcr. Basado en las definiciones de NCCN.
Definimos como cáncer no clínicamente significativo (bajo riesgo): T1 o T2a + Gleason 3+3 + PSA <10
Definimos como cáncer clínicamente significativo: Los demás
o Cáncer metastásico (CPmtx): aquellos M1 documentados, o bien PSA>100 independientemente de la documentación o no de metástasis, basado en la publicación de G. Aus et al en European Urology.
o Muerte por cáncer de próstata • Tiempo de seguimiento hasta el evento
Se realizó análisis descriptivo de las variables PSA basal, edad en el momento del PSA basal y tiempo de seguimiento hasta muerte por CP. Se aplicó el test de normalidad de Kolmogorov- Smirnov.
Realizamos estratificación según la edad (en años: 45-55, 55-60, 60-65 y >65) y niveles de PSA (en ng/mL: <1, 1- 1.9, 2-2.9, >3). Aplicamos test Chi-cuadrado de Pearson para la comparación de las variables PSA basal (estratificada según las categorías previas) y edad en el momento de PSA basal (estratificada según las categorías previas).
Se empleó un análisis de supervivencia no paramétrico (Kaplan-Meier) para el cálculo de la probabilidad de diagnóstico de CP, CPcr, CPmtx y de muerte por CP. Se realizó comparación entre los eventos y el nivel de PSA basal mediante el test log-rank.
Se consideró como estadísticamente significativa toda diferencia con p < 0,05. El procesamiento y análisis de los datos se realizó́ mediante los paquetes informáticos Microsoft Access y SPSS.
RESULTADOS
La mediana de PSA basal fue 0,9 ng/mL (0-68,9). La mediana de edad en el momento de PSA basal fue de 56,9 años (45,6-71,1). La mediana de tiempo de seguimiento hasta muerte por CP fue de 23,3 años (0,5-25,7).
Existe asociación estadísticamente significativa (p < 0,01) entre la edad y los niveles de PSA basal.
ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE SUPERVIVENCIA
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CP, CPcr, CPmtx y muerte por CP fue del 89,54%, 93,56%, 99,53% y 99,43%, respectivamente.
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SEGÚN CATEGORÍAS DE EDAD
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CP fue del 91,93%, 89,61%, 86,64%, y 87,61% para las categorías de edad 45-55 años, 55-60 años, 60-65 años y mayor de 65 años, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p=0,002), encontrando asociación entre la edad y desarrollo de CP.
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CPcr fue del 94,96%, 93,56%, 92,44%, y 91,68% para las categorías de edad 45-55 años, 55- 60 años, 60-65 años y mayor de 65 años, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p=0,027), encontrando asociación entre la edad y desarrollo de CPcr.
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CPmtx fue del 99,53%, 99,70%, 99,50%, y 99,12% para las categorías de edad 45-55 años, 55- 60 años, 60-65 años y mayor de 65 años, respectivamente.
No se encontró una diferencia significativa (p=0,68), no pudiendo observar relación significativa entre la edad al inicio de estudio y la probabilidad de desarrollo de CPmtx.
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de muerte por CP fue del 99,76%, 99,70%, 99,25%, y 97,68% para las categorías de edad 45-55 años, 55-60 años, 60-65 años y mayor de 65 años, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p=0,004), encontrando asociación entre la edad y muerte por CP, sin embargo, cabe destacar que la probabilidad de permanecer libre del evento entre los grupos de edad comparados fue muy similar.
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SEGÚN CATEGORÍAS DE PSA
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CP fue del 95,49%, 89,57%, 89,57%, y 69,39% para las categorías de PSA <1 ng/mL, 1-1,9 ng/mL, 2-2,9 ng/mL y >3 ng/mL, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p< 0,01), encontrando asociación entre los niveles de PSA y la probabilidad de desarrollar CP a lo largo del seguimiento.
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CPcr fue del 96,68%, 93,36%, 88,06%, y 83,97% para las categorías de PSA <1 ng/mL, 1-1,9 ng/mL, 2-2,9 ng/mL y >3 ng/mL, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p< 0,01), encontrando asociación entre los niveles de PSA basal y el posterior desarrollo de CPcr.
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de quedar libres de diagnóstico de CPmtx fue del 99,83%, 99,68%, 100%, y 97,28% para las categorías de PSA <1 ng/mL, 1-1,9 ng/mL, 2-2,9 ng/mL y >3 ng/mL, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p< 0,01), encontrando asociación entre los niveles de PSA basal y desarrollo posterior de CPmtx.
Tras 25 años de seguimiento, la probabilidad de no morir por CP fue del 99,62%, 99,68%, 98,95%, y 98,30% para las categorías de PSA <1 ng/mL, 1-1,9 ng/mL, 2-2,9 ng/mL y >3 ng/mL, respectivamente.
Se encontró una diferencia significativa (p<0,01), encontrando asociación entre los niveles de PSA basal y muerte por CP.
ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SEGÚN CATEGORÍAS DE PSA Y SEGÚN CATEGORÍAS DE EDAD
Existe relación estadísticamente significativa (p valor <0,05) entre:
- el CP y el valor de PSA basal para todas las categorías de edad
- el CPcr y el valor de PSA basal para las categorías de edad 45-55 años, 55-60 años y 60-65 años
- el CPmtx y el valor de PSA basal para las categorías de edad 45-55 años y 60-65 años
- y la muerte por CP y el valor de PSA basal para las categorías de edad 45-55 años, 55-60 años y 60-65 años
CONCLUSIONES
Demostramos la relación existente entre la edad y la probabilidad de desarrollo de CP, CPcr y muerte por CP en una cohorte perteneciente a la rama española del ERSPC, con una mediana de seguimiento de más de 23 años. Sin embargo, no se encontró una diferencia significativa entre la edad al inicio de estudio y la probabilidad de desarrollo de CPmtx.
Con este estudio destacamos la clara relación entre el valor del PSA basal y la probabilidad de detección de CP, a lo largo del seguimiento, la cual se mantiene para todas las categorías de edad.
Por otra parte, dicho valor de PSA basal también se relacionó con la probabilidad de detección de CPcr, de CPmtx, y de morir por CP en la población del estudio.
La escasa mortalidad por CP obtenida en este trabajo en 23 años de seguimiento plantea la duda del beneficio de realizar screening de CP con PSA en nuestra población. No obstante, en caso de realizarse dicho cribado, el nivel de PSA basal según los rangos de edad, puede ayudar a personalizar el intervalo adecuado de cribado del CP para cada individuo.
